CAR-T celtherapie, waarbij genetisch gemodificeerde T-cellen worden gebruikt om kanker aan te vallen, heeft grote successen geboekt bij hematologische maligniteiten. Toch zijn er aanzienlijke uitdagingen bij de behandeling van solide tumoren en bij de kosten en complexiteit van de productie van deze therapieën. Universele CAR-T celtherapie (“Off-the-shelf”) biedt een veelbelovende oplossing door gezonde donorcellen te gebruiken, wat de beschikbaarheid en voorspelbaarheid van de behandeling kan verbeteren.
Grootste Uitdagingen en Risico’s
- Graft-versus-Host Ziekte (GVHD): Een groot risico van universele CAR-T celtherapie is het ontwikkelen van GVHD, waarbij de donorcellen het lichaam van de ontvanger aanvallen. Dit gebeurt doordat de donor T-cellen het weefsel van de ontvanger als vreemd herkennen. Huidige oplossingen richten zich op het uitschakelen van het T-celreceptor-gen (TCR) via genetische modificatie, zoals CRISPR-Cas9, om de kans op GVHD te verkleinen. Toch brengt dit het risico van genotoxiciteit met zich mee, wat tot andere gezondheidsproblemen kan leiden.
- Host-versus-Graft Respons (HVGR): Naast GVHD is HVGR een uitdaging waarbij het immuunsysteem van de ontvanger de allogene CAR-T cellen herkent en vernietigt, wat de effectiviteit van de behandeling beperkt. Om dit tegen te gaan, worden vaak genetische modificaties toegepast om bepaalde oppervlakte-eiwitten te verwijderen, zoals CD52, waardoor de donorcellen minder vatbaar worden voor aanvallen van het immuunsysteem van de ontvanger.
- Immunotoxiciteit: Universele CAR-T celtherapie kan leiden tot ernstige bijwerkingen zoals het Cytokine Release Syndroom (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). Deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de overmatige activering van T-cellen, wat leidt tot een grote afgifte van ontstekingsbevorderende cytokinen. Om deze risico’s te beheersen, zijn “ON/OFF-switch” mechanismen ontwikkeld, waarmee de activiteit van de CAR-T cellen nauwkeurig kan worden gecontroleerd.
- Beperkte Effectiviteit bij Solide Tumoren: Hoewel CAR-T celtherapie effectief is gebleken bij bloedkankers, is de effectiviteit tegen solide tumoren beperkt. Dit komt onder andere door de fysieke barrières van solide tumoren en het immunosuppressieve tumor micro-omgeving. Om dit probleem aan te pakken, worden CAR-macrofagen onderzocht, die beter in staat zijn om solide tumoren te infiltreren en een immuunrespons op te wekken.
- Complexiteit en Kosten van Productie: De productie van autologe CAR-T cellen is duur en tijdrovend, wat universele CAR-T celtherapie aantrekkelijk maakt vanwege de lagere kosten en snellere beschikbaarheid. Toch blijft de productie van universele CAR-T cellen complex vanwege de genetische modificaties die nodig zijn om bijwerkingen zoals GVHD en HVGR te minimaliseren.
Conclusie
Hoewel universele CAR-T celtherapie veelbelovend is door de grotere beschikbaarheid en lagere kosten, zijn er nog aanzienlijke uitdagingen te overwinnen, met name op het gebied van veiligheid en effectiviteit bij solide tumoren. Verdere ontwikkelingen in genetische modificatie en nieuwe therapeutische benaderingen zoals CAR-macrofagen zullen nodig zijn om deze therapie breed inzetbaar te maken voor diverse kankersoorten.